Op 3 augustus 1492 vertrokken de drie schepen richting Canarische Eilanden. Columbus verbleef hier nog enkele weken om extra proviand in te slaan en herstelwerkzaamheden aan de schepen uit te voeren. De vloot begon op 6 september vanuit La Gomera aan de oversteek van de Atlantische Oceaan. Met de constante noordoostpassaat in de rug verliep de tocht voorspoedig.
Het originele logboek van Columbus' eerste reis is verloren gegaan. De inhoud ervan is echter grotendeels bekend via een door Bartolomé de las Casas geredigeerde versie. Columbus informeerde zijn bemanning bewust verkeerd over de afgelegde afstanden, om hen de indruk te geven dichter bij huis te zijn dan in werkelijkheid. Verontrustend was ook dat de kompasnaald na verloop van tijd niet meer naar het ware noorden wees. Columbus werd als eerste zeevaarder met magnetische variatie geconfronteerd, maar kon dit verschijnsel uiteraard niet verklaren. De bemanning begon te morren toen er na enkele weken nog geen zicht op land was. Op 5 oktober hadden Columbus en Martín Alonso Pinzón een conflict over de koers. Pinzón wilde in zuidwestelijke richting naar het vermeende Cipangu, terwijl Columbus westwaarts naar China wilde doorzetten.
Op 12 oktober 1492 kwam er inderdaad land in zicht. De matroos Rodrigo de Triana riep als eerste Tierra!, tierra!, maar Columbus beweerde de avond ervoor al een licht te hebben gezien. Hij streek de eer plus het door Isabella beloofde jaargeld van 10.000 maravedí's op. De reactie van de matroos is niet vermeld in het reisverslag. 6000 kilometer ten westen van de Canarische eilanden was Columbus op één van de eilanden van de Bahama's gestuit. Hij doopte het eiland San Salvador; de lokale Taíno noemden het Guanahaní (zie hier voor mogelijke kandidaten voor de eerste landingsplaats).
Columbus dacht dat hij Indië bereikt had en noemde de inwoners daarom Indianen. Maar hij trof geen spoor aan van de machtige en rijke beschavingen die Marco Polo had beschreven. De Taíno liepen naakt, leefden nog in het stenen tijdperk en hadden geen duidelijke staatsstructuur of religie. Ze deden Columbus nog het meest denken aan de oorspronkelijke bewoners van de Canarische eilanden. Hoewel Columbus in zijn reisverslag en brieven de natuurlijke goedheid van de Taíno prees, zag hij tegelijkertijd goede kansen hen militair te onderwerpen en tot het katholicisme te bekeren. Op deze eerste reis bleven de betrekkingen echter doorgaans vreedzaam.
